PCSK9

PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）は、2003年にカナダのSeidahらによって発見された、主に肝臓で産生される分泌蛋白である^1）。PCSK9は血中に分泌され、LDL受容体（low density lipoprotein-receptor；LDLR）と複合体を形成することでLDLRの翻訳後調節に関与する^2）-4）。PCSK9の機能獲得型遺伝子多型保因者では、LDLR/LDLが細胞内に取り込まれた後、LDLRのライソゾームでの分解が促進され高LDL-C血症となる^5）。このためPCSK9は、LDLR、APOBに次いで3番目の家族性高コレステロール血症の原因遺伝子として報告されており^6）、わが国の家族性高コレステロール血症の原因遺伝子では、PCSK9はLDLRに次いで多い^7）8）。

一方、機能喪失型遺伝子多型保因者ではLDLR/LDLが細胞内に取り込まれた後、LDLRが分解されずリサイクルされることから血中からLDLがどんどん肝臓に取り込まれて低LDL-C血症となり、心血管イベントが大きく抑制される^9）。この点が高LDL-C血症に対する治療標的として評価され、PCSK9阻害薬が開発された。抗体医薬としては、完全ヒト型モノクローナル抗体として、エボロクマブ、アリロクマブが開発された。抗PCSK9抗体医薬は、スタチン投与下でLDL-Cをさらに60％程度低下させる^10）。現在本邦では、エボロクマブが、心血管イベントの発現リスクが高い家族性高コレステロール血症やLDL-C低下が不十分なハイリスクの二次予防患者、スタチン不耐患者に対して良い適応があると考えられている^11）。また抗体医薬とは異なるメカニズムの阻害薬として、低分子干渉RNA（siRNA）治療薬inclisiranが開発され^12）、すでに米国で承認されており、本邦でも治験が進められている。なお、家族性高コレステロール血症ホモ接合体型でLDLRが欠損するタイプでは、PCSK9阻害薬の効果は限定的であることに注意が必要である^13）。

• ●文献
• 1) Seidah NG, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 100 : 928-933, 2003
• 2) Maxwell KN, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 101 : 7100-7105, 2004
• 3) Benjannet S, et al. J Biol Chem 279 : 48865-48875, 2004
• 4) Park SW, et al. J Biol Chem 279 : 50630-50638, 2004
• 5) Lambert G, et al. J Lipid Res 53 : 2515-2524, 2012
• 6) Abifadel M, et al. Nat Genet 34 : 154-156, 2003
• 7) Mabuchi H, et al. Atherosclerosis 236 : 54-61, 2014
• 8) Ohta N, et al. J Clin Lipidol 10 : 547-555, 2016
• 9) Cohen JC, et al. N Engl J Med 354 : 1264-1272, 2006
• 10) Sabatine MS, et al. N Engl J Med 376 : 1713-1722, 2017
• 11) 日本動脈硬化学会 PCSK9阻害薬適正使用声明文作成WG. PCSK9 阻害薬の継続使用に関する指針 https://www.j-athero.org/jp/wpcontent/uploads/outline/pdf/pcsk9_keizoku_shishin.pdf
• 12) Ray KK, et al. N Engl J Med 382 : 1507-1519, 2020
• 13) Santos RD, et al. J Am Coll Cardiol 75 : 565-574, 2020